铁死亡(ferroptosis)是近年发现的一种铁离子依赖的由脂质过氧化引起的程序性细胞坏死形式；被描述为一种自噬性细胞死亡过程。自噬通过调节细胞内铁稳态和活性氧产生，在诱导铁死亡发生过程中发挥核心作用。炎症微环境诱导的血管内皮细胞损伤是否与铁死亡调控有关目前尚不清楚。近期，于超教授团队的研究成果Ferritinophagy is involved in the zinc oxide nanoparticles-induced ferroptosis of vascular endothelial cells在自噬领域国际学术期刊《Autophagy》在线发表。该研究深入解析了炎症诱导物，特别是入血的纳米颗粒暴露诱发血管内皮损伤的分子机制，明确了铁自噬（Ferritinophagy）在血管内皮功能损伤及血管内皮细胞死亡过程中发挥重要调控作用。本研究首次从细胞和动物水平证实了铁自噬诱导的铁死亡是炎症诱导物致损血管内皮的重要调控途径。为深入理解血管损伤机制提供了新的实验证据。
尽管最近在肿瘤研究领域自噬与铁死亡的相关性被有所报道，但炎症损伤血管内皮的过程中是否引发铁死亡？是否与自噬相关？成为尚待解决的科学问题。于超教授团队以血管内皮细胞为研究对象，在细胞和动物水平从铁死亡调控的全新角度深入地研究了炎症诱发血管内皮细胞损伤的分子机制。本研究首先发现，一定尺度的纳米颗粒ZnONPs暴露会导致血管内皮细胞铁离子过载，脂质过氧化以及抗氧化酶GPX4下调等典型铁死亡特征。进一步证实，ZnONPs会通过mtROS-AMPK-ULK1信号通路激活细胞自噬，并通过核受体辅激活因子4（NCOA4）自噬依赖性的降解Ferritin（铁蛋白），继而释放出铁离子，导致细胞内铁离子过载，最终诱导血管内皮细胞铁死亡。而抑制自噬、下调NCOA4表达，或抑制mtROS-AMPK-ULK1通路都会显著阻断Ferritin自噬依赖性降解过程，降低细胞内铁离子浓度，从而缓解ZnONPs诱导的血管内皮细胞死亡。随后采用气管滴注的方式构建了ZnONPs小鼠暴露模型，在动物水平明确了ZnONPs肺部暴露会诱导小鼠血管内皮铁死亡，而铁死亡小分子抑制剂Ferrostatin-1可以明显缓解ZnONPs肺部暴露诱导的血管组织炎症反应以及脂质过氧化水平。综上所述，铁自噬介导的铁死亡参与调控ZnONPs暴露诱导的血管内皮功能损伤和血管内皮细胞死亡过程。研究结果为进一步阐明炎症诱导颗粒物对心血管造成的毒理效应及机制奠定了理论和实验基础。
课题组博士秦霞为论文第一作者。该研究受到国家自然科学基金、重庆英才计划、重庆市自然科学基金以及重庆市教育局科研基金等项目资助。
