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余瑜教授、甘宗捷副教授团队最新研究成果被药物化学领域顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》接收发表

作者:时间:2021-01-14点击数:

2021年1月10日,国际药物化学领域顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》在线发表了学院药物化学系余瑜教授、甘宗捷副教授研究团队题为“Tetrazanbigen Derivatives as Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma (PPARγ) Partial Agonists: Design, Synthesis, Structure−Activity Relationship, and Anticancer Activities”的最新研究成果。学院博士生甘琳玲、教师甘宗捷副教授为论文共同第一作者,余瑜教授为通讯作者。

脂代谢是机体内细胞非常重要的代谢途径之一,研究表明,许多肿瘤的发生及发展与脂代谢紊乱间呈现出正相关,因而与肿瘤发生发展密切相关的多个脂代谢相关基因已成为抗肿瘤药物研究的新靶点。Tetrazanbigen(德氮吡格,TNBG)是该团队前期发明的一种具有原创结构、抗肿瘤新作用机制的氮杂甾体化合物,具有良好的体内外抗肿瘤活性。药理实验揭示了TNBG能够通过激活SREBP1和过转录因子氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ),抑制脂质转运MTTP,引起肿瘤细胞内脂质聚集和分化,导致脂质过度沉积,最终引起肿瘤细胞产生“脂毒性”(Lipotoxicity)而死亡。

该团队以TNBG为先导化合物,对其进行了系统的结构修饰,合成了一系列水溶性的衍生物。其中,化合物14g具有优良的水溶性(溶解度31.4 mg/mL),是先导化合物TNBG的7000多倍,并且其对HepG2和A549等多种癌症细胞具有优良的增殖抑制活性,IC50值在低微摩尔级别,活性优于TNBG、索拉非尼或厄洛替尼。在A549异种移植瘤模型中,腹腔注射给药14g(10mg /kg),能有效抑制肿瘤生长,抑瘤率为62%。 此外,还发现化合物14g可以上调A549和HepG2细胞中PPARγ和PTEN的表达,抑制AKT磷酸化,因而其抗肿瘤作用机制与PPARγ受体密切相关。该化合物有望作为候选药物,进行系统而深入的临床前药学评价。

该研究工作得到了国家自然科学基金、重庆市科委重点项目和自然科学基金、重庆市教委科研基金的资助。

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